Sekwencjonowanie kliniczne całego egzaminu w celu rozpoznania zaburzeń mendlowskich AD 7

Z 36 dominujących alleli 24 (67%) było nowymi wariantami w momencie rozpoznania. W przypadku 20 pacjentów z autosomalną chorobą recesywną (w tym 4 pacjentami z dwoma nienakładającymi się zaburzeniami genetycznymi), badania nad rodzicielstwem wykazały, że 19 odziedziczyło zmutowane allele od każdego rodzica nośnego. Pozostały pacjent, dla którego próbki nie były dostępne, nosił pozornie homozygotyczną, powszechną mutację powodującą choroby.
Wśród 10 pacjentów z zaburzeniami sprzężonymi z chromosomem X, 4 (2 chłopców i 2 dziewczynki) nosili mutacje de novo, 5 (wszyscy chłopcy) miało mutacje dziedziczne odziedziczone po matce, a chłopiec (dla którego próbka matczyna nie była dostępna) był wcześniej zgłoszony mutacja zmiany ramki. Spośród 29 całkowitych mutacji de novo, 23 stanowiły substytucje pojedynczych nukleotydów, w tym 3 (13%) występujące przy dinukleotydach CpG, a 6 było małymi delecjami lub duplikacjami.
Spośród 62 pacjentów z pozytywnym rozpoznaniem 39 miało rzadkie zaburzenia genetyczne tylko raz w tym badaniu, a 23 miało nawracające fenotypy kliniczne (Tabela 3 oraz Tabela 23 pacjentów z nawracającymi fenotypami obejmowało 4 pacjentów z zaburzeniem spektrum Noonan obejmującym trzy geny (PTPN11, KRAS i CBL) kodujące białka w aktywowanej mitogenem kinazie białkowej i pozakomórkowych szlakach kinaz regulowanych22; 4 pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną lub zespołem Coffina-Sirisa obejmujących trzy różne geny remodelujące chromatynę SWI-SNF (ARID1A, ARID1B i SMARCB1) 23-25; 3 pacjentów z zespołem Cornelia de Lange spowodowanych mutacjami w genach NIBPL, SMC1A lub HDAC8, których produkty białkowe są zaangażowane w koherencję siostrzanej chromatydy26; oraz 12 pacjentów z powodującymi mutacjami w sześciu genach, z których każdy był zmutowany u 2 niepowiązanych pacjentów.
Przypadkowe ustalenia
Oprócz wyników diagnostycznych, 30 z 250 pacjentów miało dające się wyłapać medycznie, przypadkowe odkrycia w sumie 16 genów (Tabela Spośród 16 genów 9 należało do genów aktywnych medycznie, zalecanych ostatnio do zgłaszania przez ACMG.27 Mutacje statusu nosiciela w genach z panelu badania przesiewowego populacyjnego rekomendowanego przez ACMG21 również wykryto u 13 z 250 pacjentów (tabela S5 w Dodatek dodatkowy).
Dyskusja
Po zastosowaniu sekwencjonowania całego egzaminu do rozpoznania 250 niewyselekcjonowanych, kolejnych pacjentów, zaobserwowaliśmy molekularną wydajność diagnostyczną 25%, która jest wyższa niż dodatnie wskaźniki innych testów genetycznych, takich jak analiza kariotypu (5 do 15%), 28 , 29 analizy chromosomalnej mikromacierzy (15 do 20%), 30 i sekwencjonowanie Sangera dla pojedynczych genów. W naszym laboratorium dodatnie wyniki testów pojedynczych genów za pomocą sekwencjonowania Sanger wahają się od 3 do 15% dla genów takich jak FOXG1 i MECP2, które są związane ze stosunkowo niespecyficznymi fenotypami, do wysokiego 47% dla CHD7, który jest związane z bardziej konkretnym, łatwo identyfikowalnym fenotypem zespołu CHARGE (coloboma oka, anomalią serca, atrezją u choanae, opóźnionym wzrostem i rozwojem oraz anomaliami narządów płciowych i ucha) (ryc.
[przypisy: leczenie endometriozy, amlodypina, prometazyna ]

Powiązane tematy z artykułem: amlodypina leczenie endometriozy prometazyna