Rodzinny zespół raka trzustki i czerniaka z mutacją w genie supresorowym CDKN2 cd

W każdym przypadku mutacja Gly93Trp była obecna wraz z sekwencją CDKN2 typu dzikiego (normalnego). Ojciec nieporuszony probandem i dwoje rodzeństwa nie nosili mutacji CDKN2. Analiza wzoru dziedziczenia polimorficznych markerów DNA D9S171 i D9S157, które są związane z CDKN2, wykazała, że w obrębie rodziny mutacja CDKN2 była związana z pojedynczym haplotypem DNA. Wszyscy dotknięci członkowie rodziny mieli zarówno mutację Gly93Trp, jak i swoiste allele w D9S171 i D9S157, podczas gdy członkowie rodziny nie dotknięci chorobą nie mieli ani mutacji CDKN2, ani wzorca polimorfizmu w D9S171 i D9S157, które kosegregowały z chorobą (dane nie pokazane). Dyskusja
Badaliśmy rodzinę, w której mutacja CDKN2 ulegała kosegregacji z kilkoma rodzajami raka. Kilka linii dowodów sugeruje, że mutacja CDKN2 jest obecna w konstytucyjnym DNA wszystkich dotkniętych członków rodziny. ta sama mutacja Gly93Trp została zidentyfikowana u wszystkich dotkniętych członków rodziny. W każdym przypadku mutacja współistniała z normalną sekwencją genu, a mutacja była związana ze specyficznym haplotypem markera DNA wspólnym dla dotkniętych członków rodziny. Uważamy, że grupowanie się nowotworów w tej rodzinie reprezentuje uprzednio nierozpoznany rodzinny zespół nowotworowy, który obejmuje raka trzustki (być może ze zwiększoną częstością występowania raka trzustki w komórkach płaskonabłonkowych), czerniaka i raka płaskokomórkowego w części ustnej gardła. Lynch i wsp. [12] opisali pojedynczy przypadek raka trzustki wśród członków pięciu rodzin ze złośliwym czerniakiem. Jest prawdopodobne, że w miarę identyfikacji dodatkowych grup, spektrum powiązanych nowotworów ulegnie zmianie, a dokładniejsze oszacowania ryzyka zachorowania na raka w tych rodzinach będą możliwe. Nasze wyniki podkreślają wagę uzyskania starannych historii rodzinnych, szczególnie dla pacjentów, którzy w młodym wieku cierpią na wiele nowotworów lub raka.
Kosegregacja mutacji CDKN2 z rakiem w tej rodzinie jest kolejnym dowodem na rolę CDKN2 w procesie onkogenezy, szczególnie w przypadku czerniaka i raka trzustki. Mutacja Gly93Trp była wcześniej związana ze zwiększonym ryzykiem raka. Mutacja została zidentyfikowana w konstytucyjnym DNA dotkniętych członków trzech pokrewnych rodzin z czerniakiem.10,13 Wariant Gly93Trp był również obecny u 11 członków rodziny z czerniakiem iu 2 z cechami dysplastycznymi. Nie znaleziono go u 160 zdrowych osób, co potwierdza postulat, że wariant Gly93Trp jest mutacją związaną z chorobą, a nie łagodnym polimorfizmem. Niedawno wykazano, że mutacja Gly93Trp daje funkcjonalnie uszkodzone białko, które ma upośledzoną zdolność do hamowania katalitycznej aktywności kompleksów zależnej od cykliny D1 cykliny 4 i zależnej od cykliny D1 kinazy 6 in vitro.
Ograniczone badania CDKN2 w raku trzustki sugerują, że gen odgrywa także rolę w patogenezie tego nowotworu. W badaniu linii komórkowych gruczolakoraka trzustki i ksenoprzeszczepów mutacje CDKN2 zidentyfikowano w 79 procentach.15 Ostatnio mutacje somatyczne CDKN2 stwierdzono u 37 procent pacjentów z gruczolakorakiem pierwotnym trzustki.11 Rodziny o wysokiej częstotliwości raka trzustki opisano , 16-18, ale nie jesteśmy świadomi żadnych innych doniesień o mutacji linii zarodkowej w takich rodzinach.
Występowanie rzadkiego raka płaskonabłonkowego trzustki w tej rodzinie i raka płaskokomórkowego języka w probandzie jest intrygujące Częstotliwość mutacji CDKN2 w różnych sporadycznych guzach płaskonabłonkowych była różna. Niewielki odsetek guzów głowy i szyi ma mutacje 19, podczas gdy mutacje CDKN2 zidentyfikowano w 51 procentach pierwotnych raków płaskonabłonkowych przełyku.20 Badania funkcjonalne natywnych i zmutowanych form białka p16 wskazują na jego udział w zatrzymaniu fazy G1 cykl komórkowy.21,22 Ta funkcja, wraz z częstymi mutacjami genu CDKN2 w raku, sugeruje znaczenie CDKN2 jako genu supresorowego guza.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Częściowo wsparte dotacją (Ba 1467 / 1-1) z Deutsche Forschungsgemeinschaft (do dr Bartsch).
Jesteśmy wdzięczni członkom rodziny opisanej w tym raporcie za ich gotowość do udziału w tych badaniach i do Douga-las Shevlin, MD, za jego przegląd patologicznych okazów.
Author Affiliations
Od wydziałów medycyny i pediatrii (AJW) i chirurgii (DB, PJG), Washington University School of Medicine, St. Louis i oddziału chirurgii, Philipps University, Marburg, Niemcy (DB).
Wyślij prośby o przedruk do Dr. Goodfellego w Box 8109, 660 S. Euclid, St. Louis, MO 63110.
[podobne: uczulenie na tytan, lista alergenów, złamanie podudzia ]

Powiązane tematy z artykułem: lista alergenów uczulenie na tytan złamanie podudzia