Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 2

Jednak od 37 do 52% pacjentów nie ma odpowiedzi, 3-8 i od 23 do 26% pacjentów ma początkową główną odpowiedź cytogenetyczną, która jest tracona przez 2 lata.3,9 Rokowanie dla tych pacjentów jest bardzo słabe. Z wyjątkiem niewielkiej liczby pacjentów, którzy są kandydatami do alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, pacjenci prawdopodobnie umrą z powodu białaczki. Ponatynib jest silnym doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej, aktywnym przeciwko niezmutowanym i zmutowanym BCR-ABL, w tym mutacji treoniny do izoleucyny w pozycji 315 (T315I), która występuje u 20% pacjentów z opornym na inhibitory kinazy tyrozynowej choroby i nadaje oporność na wszystkie inne zatwierdzone inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL. 10-17 W badaniach przedklinicznych, 40 nM ponatinibu (stężenie, które można osiągnąć u pacjentów otrzymujących dzienną dawkę .30 mg18), tłumiło pojawienie się jakiejkolwiek pojedynczej mutacji19. Continue reading „Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 2”

Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki

Ponatynib jest silnym doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej niezmutowanego i zmutowanego BCR-ABL, w tym BCR-ABL z oporną na inhibitor kinazy tyrozynowej mutacją treoniny do izoleucyny w pozycji 315 (T315I). Przeprowadziliśmy drugą fazę badania ponatynibu u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) lub ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ang. Ph-positive ALL). Metody
Do badania zakwalifikowano 449 ciężko leczonych pacjentów, u których wystąpił CML lub Ph-dodatni ALL z opornością na niedozwolone działania niepożądane ze strony dazatynibu lub nilotynibu lub z mutacją BCR-ABL T315I. Continue reading „Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki”

Białko witaminy D i witamina D Status czarnych Amerykanów i białych Amerykanów AD 10

Po trzecie, nie dysponowaliśmy danymi na temat stosowania suplementów witaminy D. Jednakże, gdy wykluczaliśmy uczestników z mierzalną 25-hydroksywitaminą D2, co sugeruje egzogenną suplementację witaminą D pochodzącą z roślin lub grzybów, nasze odkrycia się nie zmieniły. Konieczne są dalsze badania w celu określenia wpływu suplementacji na całkowite i biodostępne poziomy 25-hydroksywitaminy D u osób z różnymi genotypami białka wiążącego witaminę D. Ostatecznie opieraliśmy się głównie na obliczeniu biodostępnej 25-hydroksywitaminy D zamiast bezpośredniego pomiaru. Continue reading „Białko witaminy D i witamina D Status czarnych Amerykanów i białych Amerykanów AD 10”

Nauczyciel rozklada ,rece i pyta: „Czy niczego nie nauczono cie w szkole podstawowej?”

Nauczyciel rozkłada ,ręce i pyta: Czy niczego nie nauczono cię w szkole podstawowej?. Czasami mógłby nawet spytać ucznia, czy uczył się kiedykolwiek, części mowy i używania przecinka. Uczeń niezmiennie patrzy zmieszany i mówi, że nauczyciele tych rzeczy nigdy go nie uczyli. Najprawdopodobniej, oczywiście, uczono go tego, lecz zapomniał. W każdym razie, jeśli chodzi o jego stan obecny, to przedstawia się tak, jakby nigdy przedtem nie słyszał o tych rzeczach, a więc nauczyciel szkoły średniej wzrusza z rezygnacją ramionami i zaczyna powtórkę podstawowych zasad gramatyki. Continue reading „Nauczyciel rozklada ,rece i pyta: „Czy niczego nie nauczono cie w szkole podstawowej?””

Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 8

Wysokie wskaźniki odpowiedzi zaobserwowano u pacjentów z mutacjami BCR-ABL, w tym u mutacji T315I, oraz u osób bez mutacji BCR-ABL (Tabela S6 w Dodatku Uzupełniającym) i nie zaobserwowano pojedynczej mutacji powodującej oporność na ponatynib (Załącznik D w Dodatku Uzupełniającym). CML Blast-Phase i Ph-Positive ALL
Wśród pacjentów z CML w fazie blastycznej 31% (95% CI, 20 do 44) miało główną odpowiedź hematologiczną przez 6 miesięcy (pierwotny punkt końcowy), 23% miało główną odpowiedź cytogenetyczną, a 18% miało całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (Figura 1C). Tabela S9 w dodatkowym dodatku pokazuje wyniki u pacjentów z CML w fazie blastycznej i tymi z CML w fazie limfatycznej. Wśród pacjentów z ALL ze stopniem Ph dodatnim 41% (95% CI, 24 do 59) miało dużą odpowiedź hematologiczną, 47% miało główną odpowiedź cytogenetyczną, a 38% miało całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (Figura 1D). Continue reading „Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 8”

Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 7

Trzech pacjentów z przewlekłą CML w fazie przewlekłej miało progresję do CML w fazie akceleracji lub CML w fazie blastycznej; CML po fazie wzrostu opracowano u dwóch dodatkowych pacjentów z historią tego stanu. Tabela 3. Tabela 3. Odpowiedź według wcześniejszej terapii u pacjentów z CML z przewlekłą fazą. Continue reading „Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 7”

Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 6

Panel B pokazuje odsetki pacjentów z CML fazy akcelerowanej, którzy mieli dużą odpowiedź hematologiczną, główną odpowiedź cytogenetyczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną lub główną odpowiedź molekularną. Oszacowano, że 48% (95% CI, 32 do 63) pacjentów z poważną odpowiedzią hematologiczną będzie miało trwałą odpowiedź co najmniej 12 miesięcy. Całkowity czas przeżycia oszacowano na 84% po 12 miesiącach. Panel C pokazuje odsetki pacjentów z CML fazy blastycznej, którzy mieli dużą odpowiedź hematologiczną, główną odpowiedź cytogenetyczną lub pełną odpowiedź cytogenetyczną. Continue reading „Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 6”

Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 5

Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów na linii podstawowej. Charakterystykę demograficzną i wyjściową pacjentów podsumowano w tabeli oraz w tabeli S1 w dodatkowym dodatku. Trzydzieści siedem procent pacjentów otrzymało dwa inhibitory kinazy tyrozynowej (imatinib, dasatinib, nilotynib lub bosutinib), a 55% otrzymało trzy lub więcej. Inne wcześniejsze terapie obejmowały cytarabinę (w 23%) i interferon alfa (w 34%). Continue reading „Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 5”

Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 4

Definicje punktów końcowych i kryteria odpowiedzi są opisane odpowiednio w dodatkach B i C w dodatkowym dodatku. Oceny skuteczności i bezpieczeństwa
Oceny odpowiedzi dokonywano co 3 miesiące (u pacjentów z CML w fazie przewlekłej) lub pod koniec cyklu (tylko dla odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej, cykl wynosił 28 dni), cykl 2, a następnie co 2 miesiące (u pacjentów z CML w fazie akceleracji, CML w fazie Blast lub ALL z Ph-dodatnim). Odpowiedź molekularną i mutacje oceniano w centralnym laboratorium za pomocą sekwencjonowania Sangera (dodatek B w dodatkowym dodatku).
Ocenialiśmy zdarzenia niepożądane w sposób ciągły i ocenialiśmy je zgodnie z ogólnymi kryteriami terminologii National Cancer Institute for Adverse Events, wersja 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5×11. Continue reading „Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 4”

Sekwencjonowanie kliniczne całego egzaminu w celu rozpoznania zaburzeń mendlowskich

Sekwencjonowanie całego egzonu jest diagnostycznym podejściem do identyfikacji wad molekularnych u pacjentów z podejrzeniem zaburzeń genetycznych. Metody
Opracowaliśmy rurociągi techniczne, bioinformatyczne, interpretacyjne i walidacyjne do sekwencjonowania całego eksonu w certyfikowanym laboratorium klinicznym, aby zidentyfikować warianty sekwencji leżące u podłoża fenotypów choroby u pacjentów.
Wyniki
Prezentujemy dane dotyczące pierwszych 250 probantów, dla których polecający lekarze zlecili sekwencjonowanie całego egzaminu. Pacjenci prezentowali szereg fenotypów sugerujących potencjalne przyczyny genetyczne. Continue reading „Sekwencjonowanie kliniczne całego egzaminu w celu rozpoznania zaburzeń mendlowskich”