Faza 2 Próba Ponatinib w Philadelphia Chromosom-dodatnie białaczki AD 10

Dwóch pacjentów przerwało ponatinib po wystąpieniu jednego zdarzenia. Z pozostałych pacjentów 36% miało jedno lub więcej dodatkowych zdarzeń. Objawy sercowo-naczyniowe, naczyniowo-mózgowe i obwodowe ciężkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem obserwowano odpowiednio u 2,0%, 0,4% i 0,4% pacjentów. Niezależnie od związku z leczeniem u 5,1% pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, u 2,4% wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony naczyń mózgowych, a u 2,0% wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące obwodowych naczyń krwionośnych. Pięćdziesiąt pięć procent tych pacjentów miało historię choroby niedokrwiennej w momencie włączenia do badania, a 95% miało jeden lub więcej czynników ryzyka (nadciśnienie, cukrzyca, hipercholesterolemia lub otyłość) z lub bez przebytej choroby niedokrwiennej, niein- żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Dyskusja
Wielu pacjentów z nową diagnozą białaczki Ph-dodatniej ma długotrwałą kliniczną korzyść z celowanej terapii imatinibem lub lekami drugiej generacji.2,14,22,23 Jednak u wielu pacjentów oporność na terapię ostatecznie się rozwija. Gdy dostępne opcje leczenia zostaną wyczerpane, prognozy są słabe.24
Wskaźniki odpowiedzi na poprzednią terapię, główny czynnik prognostyczny odpowiedzi na kolejną terapię, 25 dostarczają rozsądnych szacunków oczekiwanych odpowiedzi na najlepszą dostępną terapię. W tym badaniu ponatynib wiązał się z silną aktywnością przeciwbiałaczkową u silnie leczonych wcześniej pacjentów z CML lub F-dodatnim ALL, a wskaźniki odpowiedzi były znacznie wyższe niż te zgłaszane w przypadku ostatniego kursu leczenia nilotynibem lub dazatynibem otrzymanego przed rozpoczęciem leczenia.
W stężeniach, które są osiągalne klinicznie (tj. Stężenia 40 nM ponatynibu we krwi obserwowane u pacjentów otrzymujących dzienne dawki . 30 mg), ponatynib wykazał przedkliniczną aktywność przeciwko wszystkim badanym mutantom BCR-ABL i równomiernie zahamował pojawienie się pojedynczo zmutowane klony w teście mutagenezy.19 W tym badaniu wśród pacjentów z CML w fazie przewlekłej zaobserwowano odpowiedzi wobec wszystkich mutantów obecnych u więcej niż pacjenta. Wśród pacjentów, u których odpowiedź nie była podtrzymywana, analizy końca leczenia nie wykazały pojawienia się pojedynczych mutacji. Mutacje złożone opracowano u 21 pacjentów, głównie z CML w fazie Blast lub z ALL z dodatnim wynikiem klinicznym, którzy zgłosili jedną lub więcej mutacji, głównie T315I. W szczególności rozwój mutacji związku E255K / T315I, E255V / F317I lub T315I / F359V zaobserwowano u więcej niż pacjenta (Załącznik D w Dodatku Uzupełniającym). Jest to zgodne z niestabilnością genetyczną związaną z zaawansowaną chorobą, 26,27 i jest również zgodne z danymi przedklinicznymi pokazującymi pojawienie się pewnych mutacji złożonych na tle pojedynczych mutacji T315I lub E255V w stężeniach ponatynibu, które są klinicznie osiągalne.19 Mutacje złożone w BCR-ABL może rozwijać się sekwencyjnie i wiązać się z opornością na inne inhibitory kinazy tyrozynowej. 28-31 Dane z tego badania, razem z danymi dotyczącymi fazy 1, 18 nie wykazały pojedynczej mutacji powodującej oporność na ponatynib
[hasła pokrewne: USG genetyczne, USG ciąży, USG tarczycy ]

Powiązane tematy z artykułem: USG ciąży USG genetyczne USG tarczycy